导语：软组织肉瘤（STS）是来源于间叶组织的恶性肿瘤，其临床相对罕见、病理类型复杂、进展迅猛、手术难度高、易复发转移，患者预后较差。随着STS发病率上升，开发针对STS的有效药物迫在眉睫。培唑帕尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，2012年美国食品与药物管理局（FDA）批准用于除脂肪肉瘤外各种类型晚期STS的二线治疗。2017年培唑帕尼在中国上市，获批晚期肾癌一线治疗适应症，但至今尚未获批STS适应症。虽然培唑帕尼治疗STS的全球人群数据较充分，然而针对中国人群相关的临床及基础研究仍相对空白。为此，《中国医学论坛报》特别邀请到中山大学肿瘤防治中心张星教授，解读培唑帕尼治疗晚期STS的中国数据。本文将内容总结如下，与读者共享。 【专家介绍】 张 星 教授 中山大学肿瘤防治中心教授 主任医师、博士生导师 生物治疗中心/黑色素瘤与肉瘤内科病区主任 国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员 中国抗癌协会肉瘤专业委员会化放疗学组组长 广东省抗癌协会肉瘤专业委员会主任委员 中国研究型医院学会腹膜后与盆底疾病专委会副主任委员 广东省细胞生物学会副理事长 中国抗癌协会肉瘤专业委员会常务委员 广东省抗癌协会生物治疗专委会常务委员 中国医药质量管理协会细胞治疗质量控制与研究专业委员会委员 广州抗癌协会肿瘤支持与康复治疗专业委员会副主任委员 广东省医师协会肿瘤防治专委会肿瘤生物治疗委员会副主任委员 培唑帕尼强势来袭，中国数据亟须破土 Q1：您和团队开展培唑帕尼治疗STS研究的初衷和背景是什么？ 张星教授：培唑帕尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可通过抑制肿瘤血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR-1、2、3）来抑制肿瘤新生血管形成。同时，培唑帕尼还可抑制血小板衍生生长因子（PDGFR-α和β）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR-1和3）、c-Kit、白介素-2受体等从而抑制肿瘤细胞生长。 PALETTE是一项于2012年发表于Lancet杂志的Ⅲ期临床试验，试验结果显示，培唑帕尼组中位无进展生存期（PFS）为4.6个月，安慰剂组为1.6个月；培唑帕尼组中位总生存期（OS）优于安慰剂组，分别为12.6个月和10.7个月。基于此，培唑帕尼作为靶向药物，于同年被美国食品与药物管理局（FDA）批准成为用于除脂肪肉瘤外各种类型晚期STS的二线治疗。 然而，评估培唑帕尼在中国患者人群中的有效性及安全性的数据有限，仅有个别小样本回顾性研究报道，相关临床数据仍有待完善及验证。因此，此项研究开展旨在评估培唑帕尼在中国STS人群中的有效性和安全性，为中国人群的临床用药提供证据及指导。 共谱中国方案，培唑帕尼中国人群数据亮眼 Q2：文中提及此前培唑帕尼治疗STS研究作为欧美人群数据，您团队的研究成果与国外研究有哪些异同点？ 张星教授：本研究与国外研究的异同点可从用药剂量、药物疗效、安全性分析几个角度展开阐述。首先，用药剂量方面，由于中国人群体型普遍较欧美人群偏小，故本研究中培唑帕尼并未采用既往研究中使用的标准剂量800 mg每日一次，而是以600 mg每日一次作为治疗剂量，并根据患者是否出现不良反应及其严重程度对用药剂量加以调整。 其次，在疗效方面，2012年公布的PALETTE研究结果显示，与安慰剂相比，接受培唑帕尼治疗患者的中位PFS为4.6个月（95%CI，3.7-4.8），中位OS为12.5个月 （95%CI，10.6-14.8），总体最佳客观缓解率（ORR）与疾病缓解率（DCR）分别为6%和73%。本研究数据显示，中国STS人群应用培唑帕尼治疗中位PFS 5.1个月（95%CI，3.7-6.5），中位OS 13.3个月（95%CI，8.0-18.7），ORR与DCR分别为31%和76%。总的来说，培唑帕尼治疗中国人群的PFS、OS、ORR、DCR数据均优于国外人群。这些差异可能与人种、入组策略等因素有关。 最后，安全性分析方面，培唑帕尼在中国人群中常见的不良反应为毛发变白及手足综合征，而欧美人群常见的不良反应为肝功能损害及高血压等。此外在中国人群中，培唑帕尼较少引起出血、黏膜炎、体重下降、皮疹、红斑及脱发等不良事件的发生。相同的是，中国人群应用培唑帕尼后常见不良反应还包括腹泻、厌食、乏力等，这与国外报道的常见不良反应基本相符。 Q3：本研究对国内的临床实践有哪些价值和意义？ 张星教授：小分子靶向药具有服用方便、不良反应较小的优势，临床应用日益广泛。培唑帕尼作为STS二线治疗的小分子TKI药物，为广大STS患者带去福音。本研究回顾性分析并评估了培唑帕尼在中国人群的有效性及安全性，提示培唑帕尼对中国晚期STS患者有显著疗效，填补了此前培唑帕尼在中国STS人群中治疗数据的空白，在培唑帕尼用药指导及中国晚期STS患者靶向治疗药物选择方面突显重大的临床价值与意义。 此外，本研究还纳入了部分一线使用培唑帕尼治疗的患者。虽然目前培唑帕尼被批准用于STS一线标准治疗失败后的二线方案，但对于个别化疗不敏感或指南中无标准治疗方案的病理类型如腺泡状软组织肉瘤，仍可考虑培唑帕尼作为一线方案，或可取得一定的疗效。期待更大样本量的研究进一步佐证培唑帕尼在中国STS患者的疗效与安全性，谱写培唑帕尼中国方案！ STS治疗兼具复杂与挑战，持续探索共寻破局之路 Q4：目前STS治疗还有哪些待解决的临床难题？哪些进行中的探索未来可能成为新的突破口？ 张星教授：STS是一类起源于间叶组织的恶性肿瘤，虽然该病发病率低，但近年来其发病率有增高趋势。手术仍是目前STS治疗的主要手段，早期STS的治疗策略为手术切除，晚期STS则主要以化疗或靶向治疗等全身系统治疗为主。STS病理组织亚型众多，超过50多种，各亚型临床病理特征、化疗敏感性、治疗方案及预后不尽相同。虽然创新药物不断问世，推陈出新，但STS治疗仍具有复杂性和挑战性。此外，部分STS患者经系统治疗后仍可出现局部复发、远处转移等情况。如何选择合适的治疗方案，延长这部分患者生存时间、提高生活质量，也是临床医生面临的一大难点。 更多治疗靶点挖掘、分子靶向和免疫治疗新药的研发、多种治疗策略联合应用或将成为破局之道。目前，靶向治疗如EZH2、CDK4、MDM2、mTOR、NTRK等抑制剂方面，有些已经上市，有些正在如火如荼地进行临床试验，可为STS或者提供更多药物选择。免疫治疗方面，相关药物仍处于探索阶段，SARC028研究打开了骨与软组织肉瘤免疫治疗的大门，免疫单药抑或联合等不同手段在STS中的疗效仍待积极探索。联合治疗方面，靶向联合化疗或靶免联合治疗在目前的临床研究中显示出一定的成效。靶免联合具有成熟的理论体系，可抑制VEGF，使血管正常化，增加T细胞在肿瘤中的浸润，促进树突状细胞成熟及T细胞致敏和活化， 从而增强免疫治疗效果。 小结：靶向药物问世使肿瘤治疗迈入精准医疗时代。培唑帕尼靶向治疗为STS提供了更优的治疗策略。期待未来有更多新的靶向药物出现，造福更多STS患者。 声明：培唑帕尼在中国尚未获批STS适应症，研究数据解读仅供专业医疗人士参考。 参考文献： [1]徐步舒, 郭天慧, 刘梦梦,等. 培唑帕尼治疗中国晚期软组织肉瘤的回顾性研究[J]. 中华转移性肿瘤杂志 2021年04卷2期, 82-86页, 2021.
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